Autores: Eduardo Teodoro Döhler Beck
Colaboradores: Caroline Frazão Scheffer de Mello, Daniel Augusto Mauad Lacerda, Maria Fernanda de Paula Prestes
Introdução[]
Entre as principais causas de patologias vaso-oclusivas, sejam arteriais ou venosas, encontramos doenças hematológicas, alterações dos mecanismos de coagulação ou, mais raramente, a inibição da fibrinólise. Entre elas estão incluídas as trombofilias hereditárias (deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência da proteína S, presença do fator V Leiden, presença da protrombina mutante, hiper-homocisteinemia).
Também conhecida como hipercoagulabilidade primária a trombofilia hereditária consiste em um distúrbio hematológico genético que torna o indivíduo predisposto a desenvolver tromboses. Define-se trombose como o processo de patologia da oclusão de um vaso que resulta de uma resposta hemostática de início e propagação inadequados.
Na maioria dos casos a trombofilia é familiar, idiopática, mais aparente em pacientes jovens e sadios e apresenta episódios recorrentes. Estima-se que cerca de 40% dos casos de trombose venosa envolvam história familiar da doença, provando a teoria que afirma que os fatores genéticos são importantes na patogênese da oclusão vascular verdadeira.
As manifestações da trombofilia hereditária são caracterizadas por tromboembolismos venosos, tais como trombose venosa profunda, embolia pulmonar e tromboflebites. A embolia pulmonar é identificada em cerca de 25% das autópsias hospitalares.
Fatores desencadeantes[]
Alguns achados levam a crer que existem fatores desencadeantes dos eventos trombóticos, seja um estímulo direto, uma deterioração da resistência intrínseca ou uma combinação de fatores hereditários ou adquiridos.
Riscos envolvidos nas trombofilias hereditárias[]
Dentre os fatores de risco hereditários encontramos: deficiência de antitrombina; deficiência de proteína C; deficiência de proteína S; fator V Leiden; mutação G20210 do fator II da coagulação; hiper-homocisteinemia; fator XIII VAL34LEU.
Deficiência de antitrombina
Várias serinoproteases estão envolvidas durante o processo de coagulação do sangue. Nesse sistema de coagulação tais serinoproteases são produzidas e dessa maneira sua capacidade pró-coagulante é potencializada gerando assim um coágulo estável de fibrina. Tais proteases têm sua atividade regulada pelos ditos anticoagulantes naturais ou inibidores fisiológicos da coagulação. A antitrombina (AT), proteína C (PC) e proteína S (PS) são os principais representantes desse grupo de controladores. Dado o momento será discutida apenas a deficiência de antitrombina, efeitos envolvendo proteína C e proteína S serão contemplados adiante.
Também podendo ser chamada de AT III a antitrombina é o inibidor primário da trombina e seu efeito inibitório também afeta diversas outras enzimas envolvidas no processo de coagulação. A partir do ponto que se reconhece o potencial de inibidor fisiológico da coagulação entende-se o motivo pelo qual as alterações moleculares que resultam em deficiência de AT são causadoras de trombofilia. O padrão de herança da deficiência hereditária costuma ser autossômico dominante, sendo homens e mulheres igualmente afetados. Quando a deficiência de antitrombina é encontrada em heterozigose o risco de para eventos trombóticos é aumentado em 10 vezes. Não foram encontrados, até o momento, casos que apresentem homozigose para deficiência de AT.
Deficiências de proteína C e proteína S
As deficiências nas proteínas C e S envolvem em uma das vias de anticoagulação do sangue, sistema da PC ativado. A PC é ativada a partir do momento em que ocorre a ligação entre trombina e trombomodulina (receptor endotelial). O que inibe a coagulação clivando e inativando os fatores Va e VIIIa, sendo a PS um potencializador dessas reações atuando como cofator não-enzimático. Reconhece-se, então, que defeitos moleculares na síntese e no metabolismo de PC e PS associam-se aos estados de hipercoagulabilidade e ao conseqüente risco aumentado para eventos trombóticos.
Deficiências heterozigóticas de PC e PS aumentam o risco de tromboses em indivíduos normais em 10 vezes. Casos apresentando homozigose associam-se ao quadro clínico de púrpura fulminans neonatal, que consiste em trombose de microcirculação manifestada após o nascimento. Assim como nos casos de deficiências de AT o diagnóstico das deficiências de PC e PS são realizados por dosagem das respectivas proteínas no plasma através de métodos funcionais ou imunológicos.
Fator V Leiden
Caracteriza-se por uma mutação genética de ponto que interfere no sítio de clivagem da proteína C ativada na molécula do fator V. O FVL é, portanto, responsável por um estado de hipercoagulabilidade e susceptibilidade para que ocorra uma trombose. É considerado o defeito genético envolvido na etiologia da trombofilia de maior incidência na população geral, afetando em maior amplitude as diversas populações caucasianas. O FVL em heterozigose aumenta o risco de eventos trombóticos em 3-8 vezes, sendo que em homozigose esse risco aumenta exponencialmente para 50-100 vezes. Seu diagnóstico pode ser realizado baseando-se em técnicas de ensaio baseado no TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada). Recentemente se desenvolveu uma técnica que permite discriminar não portadores, portadores heterozigotos e portadores homozigotos. Também podem ser aplicadas técnicas de análise gênica para tal diagnóstico.
Mutação G20210 do fator II da coagulação
Tal fator é responsável por um estado de hiperprotrombinemia, que se traduz numa produção aumentada de protrombina que eleva o risco de trombose. É a segunda anormalidade genética que mais freqüentemente se associa à trombofilias. O diagnóstico dessa anomalia é realizado por técnicas de análise gênica baseadas na amplificação do DNA genômico por PCR e reconhecimento da mutação por digestão enzimática.
Hiper-homocisteinemia
Consiste numa elevação fora dos padrões das concentrações plasmáticas do aminoácido homocisteína na qual variáveis genéticas e ambientais interagem aumentando o risco de eventos trombóticos. Esse quadro é usualmente diagnosticado através da dosagem plasmática do aminoácido basal e após sobrecarga de metionina.
Níveis plasmáticos elevados de fatores da coagulação
Suspeita-se que os níveis plasmáticos do fator VIII da coagulação sejam controlados por fatores genéticos e adquiridos. Concentrações plasmáticas de tal fator acima de 1500 UI/l representam fator de risco para trombofilias. Entretanto, não foi encontrada nenhuma anormalidade molecular especifica no gene do fator VIII que ofereça risco para eventos trombóticos.
Fibrinogênio em níveis plasmáticos alterados também aumenta o risco de tromboses, aparentemente.
Mais recentemente os fatores XI e IX da coagulação em níveis elevados têm sido associados ao risco aumentado de eventos trombóticos.
Fator XIII VAL34LEU
Foi descrito também um polimorfismo no gene do fator XIII da coagulação que poderia gerar trombofilias. Trata-se de uma mutação que substitui valina por leucina na posição do aminoácido 34, o que lhe confere a nomenclatura.
Interação entre fatores de risco para trombose
Conhecer e compreender que os fatores de risco podem interagir somaticamente para determinar o risco aumentado de eventos trombóticos se mostra de relativa utilidade para o entendimento da patogênese de tal doença.
Profilaxia das tromboses nas trombofilias hereditárias
A profilaxia aplicada é majoritariamente anticoagulante nos casos de mutações genéticas relacionadas à trombofilia. Dessa maneira é interessante ressaltar que se deve realizar uma avaliação individualizada de cada paciente com a finalidade de medir o risco de ocorrência de trombose.
Riscos envolvidos nas trombofilias adquirida[]
Classicamente os fatores de risco adquiridos para eventos trombóticos incluem: idade avançada; imobilização prolongada; cirurgias; fraturas; uso de contraceptivos orais; gestação; puerpério; neoplasias; síndrome do anticorpo fosfolípide; hemoglobinúria paroxística noturna; doenças mieloproliferativas; hiperviscosidade; medicamentos.
Síndrome do anticorpo fosfolípide (SAF)
Tal síndrome caracteriza-se pela ocorrência de trombose arterial ou venosa, abortos recorrentes e trombocitopenia. Verifica-se na SAF a evidencia laboratorial de anticorpos antifosfolípides (AAF).
Os AAF são uma família de imunoglobulinas que reconhecem e se ligam aos complexos de proteínas plasmáticas associadas aos fosfolipídios de membrana. Entre essas proteínas plasmáticas encontramos a protrombina, já citada anteriormente. Essa síndrome afeta todas as idades, sendo que 70% das ocorrências se dão em nível venoso enquanto os 30% restantes dos eventos ocorrem em nível arterial. O AVC (acidente vascular cerebral) apresenta-se como complicação recorrente.
Encontra-se trombocitopenia em cerca de 20-45% dos casos confirmados de SAF, tal característica é supostamente regulada por mecanismos imunológicos.
Os métodos laboratoriais utilizados no diagnóstico da SAF envolvem o prolongamento de um teste de coagulação dependente de fosfolípides, a pesquisa de anticorpo anticardiolipina (por método ELISA). A cardiolipina é fonte de fosfolípide.
Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
É uma doença clonal adquirida rara, afetando cerca de dois a seis indivíduos por milhão de pessoas, acometendo quaisquer idades. Porém majoritariamente afeta a faixa de 35 anos.
Sua expressão clínica consiste em quadro de hemólise intravascular, hemoglobinúria, pancitopenia e tromboses. Complicações trombóticas e pancitopenia progressiva são as duas causas mais comuns de morte por hemoglobinúria paroxística noturna.
Uma mutação adquirida no gene PIG-A (fosfatil inositol glicano grupo A) é responsável pela HPN. A patogênese da trombose nessa doença não é muito conhecida, porém estudos permitem citar como alguns prováveis mecanismos fisiopatológicos: interferência na fibrinólise; hipercoagulabilidade; hiperatividade plaquetária.
O diagnóstico de HPN é realizado por citometria de fluxo.
Doenças mieloproliferativas
Dentre as doenças mieloproliferativas a policitemia vera (PV) e trombocitemia essencial (TE) são as associadas mais freqüentemente associadas à trombose venosa ou arterial, manifestações que tendem a aumentar morbidade e mortalidade nesses pacientes.
O risco de eventos trombóticos nessas alterações possui grande variação, podendo chegar a 80% na TE e 60% na PV.
Os mecanismos fisiopatológicos da doença não são totalmente compreendidos, envolvendo aumento de hematócrito e contagem de glóbulos brancos, até alteração no número de plaquetas.
Neoplasias
O tromboembolismo é verificado em cerca de 10% a 15% dos pacientes com neoplasia. É a segunda maior causa de morte entre tais pacientes.
As tromboses decorrentes de neoplasias são normalmente encontradas nos pulmões, pâncreas, estômago, intestinos, ovário e próstata.
Os mecanismos fisiopatológicos ainda não foram completamente compreendidos, porém suspeita-se que as células neoplásicas sintetizem substâncias pro coagulantes. Tais substâncias funcionariam como fator tecidual ativador do fato VII ou proteases ativadoras do fator X.
Pacientes com neoplasias apresentam alto risco de tromboses pós-operatórias.
Gravidez e puerpério
Durante a gravidez o risco para eventos trombóticos aumenta em até seis vezes, esse risco aumenta ainda mais no puerpério (período de 6 semanas após o parto).
A fisiopatologia envolvida nas tromboses em grávidas está provavelmente associada às alterações da hemostasia que ocorre durante a gravidez. Durante o processo de gestação também são detectados níveis aumentados de marcadores de ativação da coagulação como a protrombina e substâncias pro coagulantes como o fibrinogênio.
Fatores mecânicos envolvidos na gravidez também aumentam o risco de tromboses por aumentarem a estase dos membros.
Síndrome nefrótica
A síndrome nefrótica é caracterizada pela presença de edema, hiperlipidemia, hipoalbuminemia e proteinúria. A trombose se apresenta como complicação freqüente nessa síndrome e afeta em sua maioria as veias renais. A ocorrência de trombose em síndrome nefrótica é aumentada devido: diminuição dos níveis plasmáticos de antitrombina; elevação dos fatores de coagulação; hiperreatividade plaquetária; hiperviscosidade sanguínea.
Hiperviscosidade
Pode ocorrer em conseqüência do aumento da viscosidade do plasma, da elevação de eritrócitos ou leucócitos circulantes ou de deformações reduzidas das células do sangue.
Profilaxia[]
A profilaxia anticoagulante é indicada em casos de pacientes com alterações genéticas relacionadas à trombofilia. O principal profilático utilizado é a heparina, hoje especialmente a heparina de baixo peso molecular é mais indicada pelo seu baixo peso molecular. Realiza-se aplicação subcutânea uma vez ao dia, majoritariamente. Essa heparina de baixo peso molecular lentamente será substituída por medicamentos orais, como o dabigatran e a rivaroxabana.
Tratamento[]
O tratamento clínico conservador é, ainda, o mais indicado, sendo o tratamento de escolha. Dessa maneira assim que o episódio trombótico é diagnosticado aplica-se terapia com heparina por no mínimo de 5 dias, nas primeiras 24 horas deve-se iniciar terapêutica de anticoagulante oral até que se atinja valores de RNI (razão normalizada internacional) na faixa de 2,0 a 3,0.
Referências[]
MAFFEI, F. H. de A.; LASTÓRIA, S.; WINSTON, B. Y.; ROLLO, H. A. Doenças Vasculares Periféricas. 3a Edição. Volume 1. Editora MEDSI, 2002.
GARCIA AA & FRANCO RF. Trombofilias adquiridas. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 258-268, jul./dez. 2001.
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LEÃO-PUECH, P.; KAUFFMAN P. Interfaces da Angiologia e Cirurgia Vascular. São Paulo, Roca, 2002.
Leituras complementares[]
http://www.chsp.org.br/arquivos/HPN.pdf http://www.ciencianews.com.br/revistavirtual/artannakarla.pdf http://www.labdias.com.br/files/73559692.pdf http://www.fmrp.usp.br/revista/1998/vol31n2/sindrome_anticorpo_antifosfolipide.pdf http://www.mdsaude.com/2008/11/proteinria-urina-espumosa-e-sndrome.html http://www.manualmerck.net/?id=186&cn=1459 http://www.fleury.com.br/Medicos/SaudeEmDia/ManualHematologia/pages/PolicitemiaVera.aspx http://www.medicinapratica.com.br/tag/policitemia-vera/ http://www.fleury.com.br/Medicos/SaudeEmDia/ManualHematologia/pages/TrombocitemiaEssencial.aspx http://portalmedico.danet.com.br/ISO9000/DELBONI/ConhecMedico.nsf/PCMTodos/89506756E1076A08832574CC007CC4A3?OpenDocument&atualizou